O strategie nouă de tratament țintit pentru lupus

Cum se corectează dezechilibru receptorilor

Lupusul e o boală autoimună în care sistemul imunitar atacă propriile țesuturi sănătoase. Rezultatul: inflamație și risc de deteriorare a organelor. Echipa de cercetare s-a concentrat pe dezechilibrul dintre cele două variante ale receptorului de prolactină în celulele imune patogene. Au reușit să reducă moleculele inflamatorii și celulele imune dăunătoare, în timp ce celulele imune sănătoase au continuat să funcționeze normal.

Încercările clinice anterioare au legat hormonul prolactină cu progresia bolii, dar mecanismul subiacent a rămas necunoscut până acum. Studiu, publicat în Experimental and Molecular Medicine , a folosit celule umane și modele pe șoareci. Evidențiază rolul crucial al unei forme specifice a receptorului de prolactină în patogeneza lupusului.

Ameae Walker, profesor de științe biomedicale la UCR și autor co-correspondent, a explicat biologia receptorului. Receptorii de prolactină se sintetizează în două tipuri principale: o formă lungă și o formă scurtă. Ambele leagă prolactina prin regiuni extracelulare identice, dar generează semnale intracelulare diferite.

De ce contează cele două variante de receptor

În celulele imune ale pacienților cu lupus, echilibrul se deplasează semnificativ spre forma lungă. Walker a subliniat: „Receptorul lung de prolactină nu e o mutație; e o variantă perfect normală. Dar expresia lui și raportul față de forma scurtă sunt anormale în celulele imune patogene prezente la pacienții cu lupus.”

Pentru a corecta acest dezechilibru, echipa a conceput oligonucleotide care modifică splicing-ul. Aceste secvențe sintetice de ADN schimbă modul în care celulele produc receptorii. Compusurile interferează cu procesarea ARN-ul receptorului. Blochează sinteza formei lungi, permițând producția formei scurte. Acest lucru e esențial pentru țesuturi sănătoase ca creierul și ficatul.

Cum se corectează dezechilibrul

Această metodă oferă un avantaj față de antagoniștii clasici și anticorpii. Aceștia nu pot distinge între cele două izoforme din cauza regiunilor extracelulare identice. Lupusul se manifestă prin producția de autoanticorpi. Acești anticorpi atacă țesuturile proprii ale corpului, declanșând inflamație și risc de deteriorare a organelor.

Cercetătorii au constatat că tratamentul lor a redus deteriorarea renală în modele pe șoareci. Acest lucru sugerează că reechilibrarea izoformelor receptorului de prolactină ar putea controla activitatea bolii. Poate reduce și riscul de deteriorare a organelor.

Srividya Swaminathan, autoră co-correspondentă și profesoră asociată la City of Hope, a subliniat obiectivul. Prevenirea deteriorării organelor fără a suprima celulele imune sănătoase ar fi o avansare majoră. Terapiile actuale pentru lupus suprimă părți mari din sistemul imunitar. Acest lucru lasă pacienții vulnerabili la infecții și alte complicații.

Avantaje terapeutice și pași următori

Medicamentele care reduc eliberarea prolactinei din glanda pituitară ajută doar unii pacienți. Multe alte țesuturi sintetizează, de asemenea, acest hormon. Noua abordare țintește specific celulele patogene.

Swaminathan a declarat: „La început, nu înțelegeam rolurile distincte ale celor două tipuri de receptoare de prolactină. Dacă țintirea doar formei lungi poate preveni deteriorarea renală la pacienții cu lupus, asta ar putea fi o avansare majoră. Deși rezultatele noastre sunt preclinice, sunt necesare validare și teste suplimentare înainte ca această abordare să fie evaluată la pacienți.”

Colaborare și finanțare

Înainte de începerea încercărilor clinice, tratamentul trebuie fabricat și testat. Trebuie să îndeplinească standardele riguroase de fabricație, control al calității și reglementare. Walker și Swaminathan caută un partener industrial. Scopul lor e să avanseze oligonucleotidele care modifică splicing-ul prin teste preclinice și revizuire reglementară.

Colaborarea Walker-Swaminathan a început cu o grant CUBRI. De atunci, proiectul a primit o premie MERIT de la National Cancer Institute. A primit, de asemenea, granturi de la National Institute for Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases. Suport suplimentar a venit din Concern Foundation, Cancer Prevention Foundation, American Society of Hematology și UC Drug Discovery Consortium.

UCR deține patentul original pentru oligonucleotidele care modifică splicing-ul care țintește receptorul lung de prolactină. O cerere de patent următoare listează Walker și Swaminathan ca inventatori. Acoperă utilizarea acestei unelte pentru tratarea și prevenirea tulburărilor celulelor B, inclusiv lupusul.