Șoareci cu creier uman parțial: cercetătorii au reușit o primă integrare

Analiza comparativă a fost realizată între trei grupuri de animale: șoarecii care au primit organoizi

Integrarea parțială a creierului uman în corpul șoarecilor: un salt tehnologic în înțelegerea neurodezvoltării

Publicația științifică Nature a prezentat recent rezultatele unui experiment revoluționar, coordonat de cercetătorul român Sergiu Pașca, profesor de psihiatrie și științe comportamentale la Universitatea Stanford. Această lucrare, raportată de agenția Live Science, descrie o reușită remarcabilă: creșterea unor șoareci de laborator care posedă secțiuni ale creierului înlocuite parțial cu țesut neuronal uman. Această inițiativă marchează un progres semnificativ în domeniul organoizilor, structuri biologice tridimensionale care imită funcțiile și arhitectura complexă a organelor umane reale, dar în formă miniaturizată.

Înțelegerea profundă a modului în care se formează creierul și cum acesta suferă transformări structurale sau funcționale în prezența diferitelor afecțiuni rămâne o provocare majoră pentru comunitatea medicală. Organoizii oferă o fereastră unică asupra fazei incipiente a dezvoltării cerebrale, o perioadă care, în cazul ființelor umane, are loc exclusiv în timpul sarcinii și este greu de monitorizat direct. Deși aceste modele în vitro nu constituie replici exacte ale creierului adult de dimensiuni normale, ele sunt considerate instrumente esențiale pentru simularea atât a stării de sănătate, cât și a patologiilor neurologice.

De regulă, aceste „minicreiere” sunt cultivate în afara organismelor vii, fie în recipiente de sticlă de laborator, fie în dispozitive specializate care le țin suspendate într-o soluție nutritivă. Este posibil să se combine mai multe organoizi, reprezentând diverse zone cerebrale sau provenind de la indivizi diferiți, pentru a genera structuri și mai complexe. Totuși, datele acumulate sugerează că organoizii implantați direct în organismele vii (in vivo) tind să se dezvolte și să se maturizeze superioar față de cei menținuti în condiții de laborator (in vitro), un fenomen care rămâne, în mare parte, neexplicat din punct de vedere mecanistic.

Sergiu Pașca, unul dintre autorii studiului, a subliniat existența unor factori critici prezenți în mediul viu care nu pot fi reprodus cu ușurință în laborator. „Avem indicii clare că mediul in vivo conține elemente esențiale pe care încă nu reușim să le identificăm și să le adăugăm în sistemul in vitro”, a explicat profesorul. Această observație a fost corroborată de un studiu anterior, din 2022, în care echipa a demonstrat că organoizii transplantați în șoareci prezentau o creștere mai robustă, o activitate sporită și formau sinapse mai eficiente comparativ cu cei menținuti în vase de cultură.

Cu toate acestea, integrarea celulelor cerebrale umane în corpul rozătoarelor aduce cu sine o serie de dificultăți tehnice și biologice. Principala problemă o reprezintă ritmul diferit de maturizare: creierul uman se dezvoltă mult mai lent decât cel al rozătoarelor. Chiar și atunci când celulele umane sunt plasate într-un mediu animal, cum ar fi corpul unui șoarece sau al unui șobolan, ele evoluează cu aproximativ 20 de ori mai lent decât neuronii nativi ai gazdei, a precizat Pașca pentru Live Science.

Această discrepanță de viteză creează o competiție asimetrică. Neuronii proprii ai șoarecelui se multiplică rapid și stabilesc conexiuni noi, iar celulele umane, lăsate în urmă, au dificultăți în a-și asigura spațiul necesar de expansiune. Pe măsură ce neuronii încheie procesul de maturizare, aceștia devin mielinizați, adică acoperiți cu o teacă lipidică care accelerează transmiterea impulsurilor nervoase. Deoarece neuronii rozătoarelor se mielinizează mai repede decât cei umani, aceștia formează o barieră fizică densă, împotriva căreia celulele umane se lovesc, având dificultăți în a o traversa pentru a se integra în rețeaua existentă.

Pentru a aborda aceste obstacole, echipa condusă de Pașca a conceput o strategie nouă în noul studiu. Obiectivul nu a fost accelerarea maturării celulelor umane, ci oferirea acestora a unui teren liber suficient de vast pentru a-și extinde prezența. După ani de muncă experimentală, cercetătorii au obținut o tulpină de șoareci modificată genetic, caracterizată printr-o reducere drastică a volumului cortical: acești ani au doar 2% din cortexul cerebral standard. În plus, aceștia prezintă o absență aproape totală a hipocampului, structura cerebrală critică pentru consolidarea memoriei.

Pentru a aborda aceste obstacole, echipa condusă de Pașca a conceput o strategie nouă în noul studiu

Protocolul experimental prevede ca, în primele zile după nașterea puiului de șoarece, echipele de cercetători să introducă țesutul neuronal uman în cavitatea creată de lipsa acestor structuri. Rezultatele au fost încurajatoare: în aproximativ 90% din cazurile testate, implantul uman s-a integrat cu succes și a început procesul de creștere. Procedura a fost descrisă de Pașca ca fiind simplă la nivel tehnic: „Am prelevat aproximativ patru organoizi corticali și i-am injectat cu o seringă direct în spațiul gol. Este tot ce trebuie făcut. Ele se fixează acolo, se grefează și, în câteva săptămâni, începe creșterea. Într-un interval de câteva luni, ele preiau controlul asupra majorității volumului disponibil.”

În săptămânile care au urmat intervenției, celulele cerebrale umane localizate în cutia craniană a șoarecilor au demonstrat o capacitate remarcabilă de adaptare. Acestea au crescut, au stabilit sinapse și au trimis proiecții axonale în țesuturile adiacente. Deși țesutul uman nu s-a organizat în straturile corticale distincte, așa cum s-ar aștepta într-un creier uman normal, el a reușit să găzduiască o varietate bogată de tipuri celulare specifice cortexului cerebral uman.

Analiza comparativă a fost realizată între trei grupuri de animale: șoarecii care au primit organoizi, șoarecii care au avut aceleași secțiuni cerebrale eliminate dar nu au primit implanturi, și un grup de control format din șoareci normali, nemodificați genetic. Un aspect surprinzător al studiului a fost constatarea că șoarecii cu deficit extins de masă encefalică își mențineau o funcționalitate generală destul de bună. „Din exterior, este dificil să distingem vizual care dintre ei sunt care”, a remarcat Pașca.

Totuși, la o examinare mai detaliată a comportamentului, diferențele au devenit evidente. Șoarecii au prezentat deficite subtile, dar măsurabile, în ceea ce privește abilitățile motorii fine, capacitatea de memorare temporară (memoria de lucru) și interacțiunea socială. Capacitatea de a contrastă performanțele acestor trei categorii de animale deschide calea către o înțelegere mai nuanțată a modului în care țesutul uman contribuie la funcționarea globală a organismului.

Perspectivile de viitor pentru această metodologie sunt largi. Pașca anticipează că acest model va fi instrumental în investigarea impactului factorilor de stres asupra creierului, inclusiv a episoadelor de hipoxie (nivel scăzut de oxigen) sau a expunerii la substanțe toxice și medicamente în perioada intrauterină. Mai mult, posibilitatea de a modifica genetic organoizii umani înainte de transplantare va permite cercetătorilor să observe cum anumite mutații influențează dezvoltarea, arhitectura și funcția cerebrală. Această abordare ar putea fi aplicată în studiul unor afecțiuni complexe, precum paralizia cerebrală sau tulburările din spectrul autist.

Aspectele etice ale experimentului au fost abordate cu rigoare. Sergiu Pașca a menționat că s-a consultat atât cu specialiștii interni de la Stanford, cât și cu un comitet extern de etică, pentru a evalua bunăstarea animalelor implicate. Introducerea de masă cerebrală umană în corpul vertebratelor ridică întrebări privind potențialul de a conferi animalelor noi capacități cognitive, făcându-le mai apropiate de profilul uman. Comitetul de etică a analizat aceste riscuri, iar Pașca a notat că, deși nu s-au observat apariția unor trăsături cognitive noi, acest lucru nu este surprinzător, dat fiind stadiul incipient de dezvoltare al organoizilor.

Este important de reținut că organoizii folosiți în acest studiu au fost cultivate timp de doar șase luni. Astfel, gradul lor de maturitate era echivalent cu cel al țesutului cerebral al unui făt uman de șase luni, o vârstă la care dezvoltarea neuronală este încă în plină desfășurare. Acest detaliu subliniază natura preliminară, dar promițătoare, a descoperirilor prezentate în Nature .